Sadrazam Köprülü Mehmet Paşa'nın soyundan gelen Mehmet Fuad Köprülü 1890'da İstanbul'da doğdu. Ziya Gökalp'in etkisiyle Milli Edebiyat akımını benimsedi. 1913'te 23 yaşında İstanbul Darülfünunda Türk Edebiyatı Tarihi Müderrisi oldu.
İlk eseri "Türk Edebiyatında İlk Mutasavvıflar" kitabı ile Hoca Ahmet Yesevi'yi tanıttı. 29 Ekim 1923'te Cumhuriyet'in ilanından sonra Atatürk, Köprülü'yü İstanbul Darülfünunu Edebiyat Şubesi'ne bağlı olarak Türk kültürünü, medeniyetini, dil, edebiyat, folklor vd. alanlarda inceleyecek bir ilim müessesesi kurmak üzere görevlendirildi.
Köprülü'nün oluşturduğu Türkiyat Enstitüsü 12 Kasım 1924 tarihli Bakanlar Kurulu kararıyla kuruldu. Böylece Köprülü, 19. yüzyılda çeşitli Avrupa ülkelerinde kurulan Türkoloji Enstitülerinden bayrağı alarak Türkiye'yi Türkoloji ilminin merkezi yaptı. 1925'te Türkiyat Mecmuası'nı yayımlamaya başladı. 1928'de Türk Tarih Kurumu'nun ilk adımı olan Türk Tarih Encümeni Başkanı oldu. 1931'de Türk Hukuk Tarihi Mecmuası'nı çıkarmaya başladı.
Yüksek öğrenimi sırasında dikkatini çeken Hüseyin Nihal Atsız'ı asistan olarak aldı. Atsız, Köprülü, Zeki Velidi Togan ve Abdülkadir İnan gibi ilim adamlarının desteğiyle 1931-1932'de Atsız Mecmua'yı çıkardı. Köprülü 1933'te Ordinaryüs Profesör oldu. 1934'te Kars Milletvekili oldu. 1946'da Celal Bayar, Adnan Menderes ve Refik Koraltan ile birlikte Demokrat Parti'nın dört kurucusundan biri oldu.
Parti 1950'de iktidara gelince Dışişleri Bakanı oldu. 1957'de Demokrat Parti'den istifa etti. Çok verimli bir araştırmacı olan Köprülü 1500'den fazla kitap ve makale bıraktı. 28 Haziran 1966'da vefat etti. Cenazesi Çemberlitaş'ta Köprülü Mescidi'ne defnedildi. Allah gani gani rahmet eylesin. Mekanı cennet olsun.